抗日战争爆发后，合肥于1938年5月沦陷，处于日本殖民统治之下。1940年3月30日，汪精卫在南京成立伪“国民政府”。其后，汪伪合肥县政府成立。日本侵略者通过汪伪政权对合肥进行野蛮的殖民统治。据有关救济部门在战后粗略统计，抗战期间，合肥城乡人民直接被日军杀害者达6万余人，人民财产损失达5000多万银圆。在日本占领合肥期间，合肥人民奋起反抗。新四军四支队和新四军二师、七师先后挺进合肥周边地区抗击日军。
　　抗战胜利后，国民党合肥县政府于1945年9月由西乡鸽子笼镇迁至合肥城内，国民党安徽省省会也由立煌县（今金寨县）迁至合肥，合肥成为国民党在安徽的政治统治中心。解放战争期间，合肥人民不断掀起爱国民主运动，形成了与人民解放军相配合的反蒋反美斗争的第二条战线，为合肥的和平解放打下了一定的基础。1949年1月21日，中国人民解放军华东先遣纵队进入合肥，合肥和平解放。

　　1937年7月7日，日本发动卢沟桥事变，中国军队奋起反抗，全面抗战爆发。日军随即向中国大举进攻，大片国土沦于日人之手。1938年5月，日军在先后侵占了和县、含山、巢县等地后集结了2000多人的兵力，由巢县分两路向合肥进犯。
　　5月13日下午3时许，由六家畈、长临河一带西犯的日军一部500余人，逼近合肥城东南国民党守军阵地前沿五里庙一带；18点30分，沿合巢公路西进的1000多名日军向店埠国民党军阵地发起攻击。19时30分，日军以猛烈炮火轰击城南朱家岗、王大郢一线国民党守军阵地，开始全线攻城。合肥守军虽然顽强抵抗，但因兵力不足，加之布防不当，14日凌晨，朱家岗、王大郢一线阵地被日军摧毁。8时30分，国民党守军抵抗不住，向西撤退，日军随即以6架飞机轰炸掩护后续部队攻城，由南门侵入城内，古城合肥遂为日军所陷。不久，四周一些乡镇也相继沦陷，合肥县130个乡镇中有38个成为沦陷区，17个成为半沦陷区。合肥沦陷前，国民党合肥县政府迁至合肥西乡。
　　抗战期间，日军在合肥烧、杀、抢、掠，屠杀无辜百姓，无恶不作，其罪罄竹难书。自1937年冬开始，日军即经常派轰炸机空袭合肥，给合肥人民的生命财产造成严重损失。其中1938年3月28日的轰炸最为严重，几乎将全城夷为废墟。这一天，5架日军飞机列队飞临合肥上空，对全城实施极端野蛮的狂轰滥炸，共投下100多枚炸弹，造成千余间房屋被毁，被炸死、炸伤者千余人。合肥沦陷当日，日军在飞机的掩护下侵入城内，居民分别向西、北方向奔逃。北门外的一座石桥，是出入北门的必经之路，难民蜂拥过桥，把桥面挤得水泄不通。此时，灭绝人性的日军竟以机枪扫射，霎时桥上尸首枕籍，桥下尸体满壑，河水为之断流。次日起，日军又在全城挨家逐户搜捕，将所有被怀疑者抓到苗圃（今市体育场）、卫衙大关（今卫民巷一带）等地进行集体屠杀。数日之内，死于日军刀枪之下的即有5000余人，超过当时留城人数的一半。为防备游击队和抗日武装的袭击，日军将城墙外沿附近所有影响视线的房屋、树木全部烧毁。城内的最高建筑四牌楼也被日军炸毁。
　　占领合肥以后，日军又骚扰四乡。1938年6月初，日军在肥南三河镇屠杀百余无辜百姓。同年秋，日军数次洗劫肥西花子岗，全镇3000余间房舍被尽数焚毁。1940年春的一天，日军从店埠、古河、双墩集等地调集1000多人，在3架飞机的掩护下，对以肥东县梁园镇为中心的地区进行血腥“扫荡”。驻守该镇的国民党军队在日军进犯时溃逃。日军一进镇就杀人放火，顿时烟火弥漫，百姓惨叫声不绝。这一天，日军烧毁房屋百余间，杀害群众数十人。
　　日军在烧、杀、抢、掠的同时，更惨无人道地奸淫蹂躏妇女，其兽行之残忍实难以言表。在遭日军强奸摧残的妇女中，有老有少，有病有残，甚至连11 岁的小尼姑也不能幸免。许多人被辱后，羞愤自杀，许多人被奸污后死于日军刺刀之下。
　　日军还在合肥实行奴化教育，妄图软化合肥人民的抗日斗志。日本侵略者在合肥大街小巷到处刷写“日中亲善”、“日中提携”、“同文同种”、“共存共荣”、“建立中国的王道乐土”等标语；强令中小学生学习日文；强令中小学举行日本国旗升旗仪式，住户悬挂日本国旗；强令行人遇见日本官兵鞠躬行礼。
　　日军在合肥的残暴统治，激起了合肥人民的愤慨。从城市到乡村，从东乡到西乡，广大合肥人民同仇敌忾，纷纷挺身而出，自发地组织起来，与日军搏斗，伺机歼杀日寇。在严重的民族危机面前，驻守在合肥西乡的部分国民党爱国官兵，亦受中国共产党抗日民族统一战线政策的影响，多次与日本侵略军展开殊死搏斗。
　　中国共产党是抗日的中坚。为实现全面抗战路线，争取抗战胜利，中国共产党在抗战爆发后及时组织派遣了一批中共党员到合肥地区建立和发展党的组织，领导群众开展抗日斗争。新四军四支队和新四军二师、七师先后挺进合肥周边地区抗击日军，为抗日战争的最后胜利作出了重要贡献。

　　1938年2月，根据中共中央的命令，新四军四支队在司令员高敬亭率领下，分别从湖北省黄安县七里坪和河南省信阳邢集誓师东进，于4月初抵达皖中地区抗日前线。
　　8月上旬，高敬亭在舒城西蒋冲召开会议，部署对日作战计划。会议决定：将皖中各县党组织领导的游击队，统一编为四支队第二游击纵队；8团开赴寿县、合肥、全椒一带与四支队东北挺进纵队会师，开展抗日游击战争；7团在安（庆）合（肥）、六（安）合（肥）公路全线出击，破坏敌人运输线；吸收皖中各县积极要求参军的青年，组建新兵营壮大抗日武装力量。
　　会后，四支队各部按照会议布置，迅即展开对敌斗争。1938年9月12日夜，7团部队在合肥西乡花子岗伏击日军。敌150辆汽车自桃溪开往合肥，7团乘其通过半数，突然发起攻击。经过两个多小时的激战，摧毁日军汽车45辆，缴获步枪24枝、轻机枪1挺、军旗1面、防毒面具12套及其他军用品。14日，7团又在五十里埠炸毁日军汽车10辆，缴获步马枪5枝，杀伤敌27人。15日，六批日军骑兵在三十里岗露营。7团立即选派精干战士潜入敌营，猛掷手榴弹，炸毁日军帐篷数顶，杀伤敌人近百名，并缴获战马3匹。16日，7团再次埋伏于花子岗，敌汽车40辆由合肥开往桃溪镇，我军突然袭击其尾部，缴获汽油150桶、防毒面具8套及其他军用品，杀伤敌人35人。19日，7团又于合肥城郊袭击汉奸组织，破获日军秘密机关数处，缴获步马枪42枝、手枪9枝、轻机枪1挺及其他战利品。
　　8团在肥东地区积极打击日本侵略军，围剿土匪，维护社会治安，在敌后开展抗日斗争。1938年12月15日，8团袭击了龙城的葛传江、杨建舟汉奸武装，俘敌46名，毙伤敌30余名，缴获步枪46枝、手枪3枝、马3匹。26日，8团再次袭击盘据梁园、石塘桥、马集、龙城一带的葛传江残部，俘匪7名，缴获步枪2枝。1939年1月11日拂晓，8团一部在合肥东北三十埠袭击汉奸刘孟乙维持会。200多人的汉奸武装被全部解决，百余人被俘虏，刘孟乙被生擒。这次战斗迅速打开了皖东的局面，对创建皖东抗日根据地起到了极为重要的作用。
　　1939年2月19日，正值农历正月初一，日军千余人分两路偷袭我8团部队。偷袭梁园之敌遭到8团警卫营痛击，团长周骏鸣亲率精锐部队将敌击溃；偷袭东山口之敌也被打退，日军死伤300余人。
　　8团还在肥东地区进行抗日宣传活动，配合战地服务团和地方组织召开大会，发表演说，教唱革命歌曲，演出抗日剧，宣讲抗日形势，揭露日军侵华罪行，激发人民的抗日热情。同时，8团注重发展党员，帮助地方建立党组织。在8团的支持下，中共肥东工委于1939年3月正式建立。此外，8团还帮助当地建立农抗、青抗、妇抗等群众抗日组织。
　　至1939年6月，新四军四支队在皖西、皖中和皖东的24个县广泛开展敌后游击战争。据不完全统计，四支队“先后进行了90余次战斗，共毙伤敌2300余名（其中日军1700余名），俘敌400余名（其中日军9名），消灭反动武装和土匪3700余名，缴获长短枪1400余支”。四支队也由东进时的3100余人发展到11000余人，成为皖中敌后抗日的主力部队。
　　1939年6月底，四支队被改编，徐海东、张云逸先后任司令员。改编后，四支队始终战斗在皖中、皖东地区，为以后皖东根据地的创建及扩大作出了巨大贡献。

　　1946年6月，国民党政府不顾全国人民渴望和平的意愿，背信弃义，撕毁了国共双方签订的《停战协定》，悍然发动全国内战，国民党统治进入了最黑暗的时期。国民党政府对外出卖国家主权，对内实行专制统治，激起了人民群众的极大不满。从1946年冬起，国民党统治区的爱国民主运动不断掀起高潮，形成了与人民解放军相配合的反蒋反美斗争的第二条战线。随着全国形势的发展，合肥人民也不断掀起反蒋爱国运动。工人罢工、饥民抢米、学生游行示威、商人请愿，各种形式的斗争风起云涌，此伏彼起。
　　1947年上半年，外地巨商大批抢购粮食外运，致使合肥米价猛涨，市民掀起了抢米风潮。4月27日，上海米商在合肥抢购绿豆、大米、花生等粮食约200余石，企图偷运出口，以图暴利。当粮船行至城郊卫杨村时，该村附近饥民百余人蜂拥而上，将所载粮食全部抢光。5月16日，国民党押送粮食出境时，遭到合肥市民的拦截，押粮卫兵当即枪杀了江姓少女，激起群众的愤怒。次日上午，合肥东门外有米商将500石粮食外运出境，行经东郊宋斗湾附近，被当地居民约百人拦住。在群众的压力下，国民党合肥县长只得接受群众提出的严惩凶手等三项要求，并派军队将这批粮食运回。30日，国民党三河军粮采购处押运员由双河押送两船军粮到三河，船行至丰乐河时，四乡饥民数百人纷纷涉水上船，将两船军粮全部扒光。
　　在全国学生运动的推动下，合肥学生举行了反国民党青年军暴行的游行示威。1947年5月的一天，合肥中学一位初中二年级学生在看电影时，因座位纠纷，遭到青年军士兵殴打，并被拖至小东门外国民党青年军驻地。全校学生闻讯后十分愤慨，纷纷要求严惩肇事的青年军士兵。次日，合肥中学学生罢课，并约合肥各中学学生在合肥国民党中央银行门前广场集中，举行游行示威，同时张贴“反内战、反饥饿、反迫害”、“美帝国主义滚出去”等标语。广大群众及各界人士纷纷起来声援，在一两天内形成了全市性的罢课、罢市。在此形势下，国民党青年军被迫接受了学生提出的登报道歉，负责医治被打学生，惩办肇事者，保证以后不再发生类似事件等四项条件。6月，合肥私立肥西初级中学学生孙哲组织同班同学及工友，开展反对事务处主任贪污学生伙食费的斗争。许多商店、粮行坚持罢市数日，以示支持学生的这一革命行动。
　　与其同时，在中国共产党地下组织的领导下，工人的罢工、游行、请愿等斗争也迅速发展。1946年秋，安徽日报社工人对报社工务主任在排字车间强迫工人加班表示不满，而工人们提出的合理要求官方置之不理，引起了工人们的愤慨。于是，工人纷纷罢工。同年，三河榨油工人不堪贫困要求增加工资。工人们坚持罢工4天，迫使资方承诺给工人每月增加工资伪币25元，罢工取得胜利。1948年1月，合肥木瓦业工人因要求资方每日增加食米（工资）4升，未获结果，全体罢工。最后，资方被迫接受了工人的要求。同年秋，合肥公正报社印刷厂的工人也爆发了反压迫、反饥饿、争生存的罢工运动。
　　1948年7月11日，国民党妄图阻止人民解放军解放合肥城，强行向群众索取城防费激起了各界人士的不满。各界300余人集会，并派代表前往参议会请愿，要求取消城防工事费，不料却遭到拒绝。消息传来，群情激愤，愤怒的代表将副议长拖出游街，从段家祠堂经大东门，绕转三牌楼，直至游到国民党省府。最后，慑于群众的力量，国民党被迫同意取消该项费用。
　　解放战争时期，合肥地区所进行的一系列爱国民主运动，有力地配合了人民解放军的斗争，冲击了摇摇欲坠的反动政权，加速了国民党政府的覆灭进程，为合肥和平解放创造了一定条件。

　　全面内战爆发后，中国共产党领导人民军队和各族人民奋起反击国民党军队的进攻，开始了伟大的解放战争。经过国共双方在政治上、军事上一系列的较量，至1948年秋，战争形势发生了显著的变化。中共中央及时作出了与国民党军队进行战略决战，夺取全国胜利的战略决策。1948年9月至1949年1月，人民解放军进行了辽沈、淮海、平津三大战役，歼灭国民党军队154万余人，使国民党赖以发动内战的精锐部队几乎丧失殆尽，国民党的统治面临崩溃。
　　1949年初淮海战役胜利后，中国人民解放军华东野战军先遣纵队奉命担负解放合肥的任务。此时，中国民主同盟成员龚兆庆担任国民党合肥县政府县长。
　　早在1947年，在合肥地区坚持地下斗争的民盟组织就与中共皖西区党委建立了联系。遵照中共指示，民盟成员利用自己的社会关系，在国民党军政人员中积极进行策反工作，并为中共收集合肥城内的情报。淮海战役开始前夕，时任安徽省政府主席的新桂系军阀夏威准备率省政府向安庆逃跑，刚刚上任不足一个月的合肥县县长朱廷辽也借病辞职。这时，在肥的二十多位民盟盟员立即自觉聚集起来商议，决定请龚嘘云（辛亥革命时同盟会会员，龚兆庆族叔）出面联络一些县参议员，荐举盟员龚兆庆出任合肥县长。几经周折，国民党安徽省政府最终同意龚兆庆为国民党合肥县县长。龚兆庆出任县长后，民盟盟员分别任县政府主任秘书、秘书、民政科长等职。这样，整个县政府的大权就基本上掌握在盟员手中。龚兆庆还兼任县自卫队总队长，并把县自卫队11个中队中的7个中队调驻合肥西乡官亭一带，交给官亭联防区主任龚衡军指挥，计划在官亭发动起义。1948年底，在中共皖西军分区三分区政委唐晓光和中共肥西工委书记宣育华等人的帮助下，龚衡军率县国民自卫总队两个大队和官亭自卫大队等千余人，在肥西官亭江夏乡新圩宣布起义。起义部队改编为“合肥支队”，龚衡军任支队长，唐晓光任政委。官亭起义，对打击合肥地方反动武装，推动合肥和平解放起了积极的作用。
　　1949年1月19日，华东野战军先遣纵队总部和四支队在司令员孙仲德、政委谭启龙的率领下，由定远藕塘进驻肥东梁园镇。当晚，先遣纵队打电话给国民党合肥县政府，了解合肥城内敌军动态，接电话的正好是县长龚兆庆。龚兆庆报告了城内情况，并表示欢迎解放军进城。
　　1月20日，从淮海战场溃逃到合肥的国民党刘汝明部队开始撤离合肥，华东野战军先遣队总部即命四支队一大队先向合肥进发，侦察合肥敌情。一大队队长李锡凤和政委齐平率两个中队于21日晨3时许抵达肥东磨店集。21日7时，先遣队侦察部队在合肥东门外飞机场附近与刘汝明后卫部队交火，刘汝明部无心恋战，很快向巢县方向逃窜。
　　21日午后，李锡凤和齐平率一大队来到合肥东门城下，守城的县自卫队得到县长龚兆庆指示，立即打开城门。下午3时左右，李锡凤率领一个排的战士登上东门逍遥津一带的城墙上警戒，以防城内有诈。解放军四支队一大队在政委齐平的带领下，从东大门沿东大街（现在的淮河路）浩浩荡荡进城。
　　当解放军进城时，合肥居民纷纷涌向东大街，夹道欢迎，一时间锣鼓喧天，鞭炮齐鸣，市民奔走相告：“晴天了！晴天了！”齐平率队到达县政府（即今省博物馆所在地）时，龚兆庆及县政府工作人员和部分民盟盟员在大门口迎接。随后齐平又率部队回到东门驻守，等候纵队、支队领导机关人员的到来。
　　当晚9时许，孙仲德、谭启龙等纵队和支队领导率部队进入合肥城，合肥获得了和平解放。合肥这座千年古城重新回到了人民的怀抱。1949年1月31日，中共合肥市委成立。2月1日，合肥市人民政府成立。从此，在市委、市政府的领导下，合肥人民开始在自己的土地上谱写新的、更加辉煌的历史篇章。