民国27年(1938年)4月，新四军第四支队挺进皖中、皖东地区。8月，中共皖东工委成立。民国28年5月，新四军江北指挥部成立后，新四军第四、五支队开赴皖东津浦铁路两侧开展游击战争，建立了以半塔为中心的津浦路东游击根据地和以藕塘为中心的津浦路西游击根据地。12月初，根据中共中央六届六中全会确定的“巩固华北、发展华中”的战略部署，中共中原局书记刘少奇率中原局机关，于12月上旬，经涡(阳)北新兴集到达皖东地区的定远县藕塘，与新四军江北指挥部指挥张云逸等人会合，传达了六届六中全会精神，提出了大力发展武装，创建抗日根据地，建立民主政权等主要任务。为贯彻这一精神，民国29年1月，中原局决定撤销苏皖省委，分别成立了皖东津浦路东省委和皖东津浦路西省委。4月以后，在反“扫荡”、反摩擦斗争胜利的基础上，分别成立了路东、路西联防办事处和参议会，独立自主地委任了皖东15个县政府的县长，创建了皖东津浦路东和皖东津浦路西两块抗日根据地。
　　民国30年1月，“皖南事变”后新四军第二师成立，张云逸兼任师长(后由罗炳辉担任)。5月，中共中原局和中共东南局合并成立中共华中局，刘少奇任书记。此时，中共中央华中局决定，将中共路东、路西省委改为区党委，在以郑位三为书记的皖东军政党委会协调下进行工作。这一时期，由于我军反“扫荡”的胜利以及粉碎了国民党第二次反共高潮，使皖东抗日根据地得以巩固，并有了新的发展。
　　民国32年2月，遵照中共中央“九一”指示和华中局决定，抗日根据地实行党的一元化领导，撤销了皖东军政党委会及皖东津浦路东、津浦路西区党委，统一成立中共淮南苏皖边区委员会，即淮南区党委，谭震林任书记，刘顺元任副书记。同时成立淮南苏皖边区行政公署，方毅、汪道涵分任正、副主任。下辖路东、路西两专署。这一时期，淮南(先称皖东)抗日根据地的广大军民在各级党和政府的领导下，不仅粉碎了日、伪多次“扫荡”，渡过了最困难的时期，而且使根据地得以进一步巩固。民国34年，为配合抗日战争的局部反攻和战略反攻，淮南党、政、军、民齐心协力，向津浦、淮南铁路沿线的日、伪据点展开攻击，扩大了解放区，直到抗日战争胜利。
　　淮南地区抗日根据地至抗日战争胜利时，已发展到包括现在江苏省的六合、仪证，盱眙、金湖县及邗江、江浦、江宁县的一部分，安徽省的天长、来安、嘉山、滁州(市)、凤阳、定远、全椒、肥东、长丰县和怀远县、巢湖市的一部分，共计17个县级政权，面积2万余平方公里，人口达330万。淮南地区抗日根据地曾是中共中央中原局、华中局和新四军军部所在地，为华东抗日根据地的中枢地区，为中共领导的全国19块抗日根据地之一。
　　淮南抗日根据地从民国28年冬和民国29年春开始，有领导有步骤地开展减租减息运动，一般按照“二五”减租减息，即将抗战前的租息额减去25%。为了贯彻这一政策，各地成立有农民、地主和民主政府3方代表参加的评租委员会，逐田察看，评出产量，确定减租后应交的租额。“双减”政策实行后，削弱了封建地主阶级对农民的剥削，改善了人民生活，提高了农民抗日和生产积极性，加强了各阶层的团结，积极投入到抗日救国的伟大事业中去。
　　民国30年至民国31年，为战胜日军“扫荡”和国民党封锁带来的困难，中共中央发出开展大生产运动的号召，华中地区抗日民主政府及时提出大生产的6大任务；多种粮食、组织植棉、植树、纺织、兴修水利和开荒垦殖，自力更生解决给养问题，以尽量减轻人民的负担。同时，继续实行精兵简政和农业互助合作运动。为了发展生产，保障供给，皖东津浦路东抗日根据地成立了半塔民众合作社。合作社在路东抗日政府的扶持下迅速发展，资金由民国29年的174万元；发展到民国33年的877万元。合作社由半塔乡发展到古城、旧铺、屯仓4个乡，之后建立了半塔合作总社及6个分社，在乡以下很多设立代销处，被中共淮南区委员会誉为“淮南合作社先锋”。淮南抗日根据地还成立了淮南银行，主要从事货币发行和存放业务。
　　皖东津浦路东抗日根据地于民国30年4月成立淮南行政学院，方毅任院长，祁工潜任副院长，校址设在天长县大通镇，后曾迁到赵庄。学员有学生和基层干部。学员学习结业后，被派充乡村行政干部和财会干部。该院艺术系(附属艺术班)后来改为淮南艺术专科学校，为路东根据地培训了600多名文艺干部。民国29年10月，路西、路东联合中学合并为淮南联合中学，方毅兼任校长(后为郑伯川)，吕惠生任副校长(后为王昭铨、方章、张威)，学生曾达200余人。民国31年冬，因实行精兵简政而停办。此外，淮南抗日根据地还创办有淮南公学和淮南师范学校等。为淮南抗日根据地培养、训练大批党、政、军、群等干部和学生。