早在远古时期，先民们就在这片土地上生息劳作。考古发现了多处新石器时期的文化遗址。夏、商、周时期，这里分布着一些部落方国，有钟离国、椒国等，沿淮“淮夷”部族经过长期开发和征战，逐步融入华夏文明。
春秋战国诸候争霸，攻战频繁，这里曾为吴国、楚国分据，所谓“吴头楚尾”。秦统一中国又亡于暴政，接着楚汉相争，江淮一带至今仍流传着“楚虽三户、亡秦必楚”和“霸王别姬”一路悲歌的故事。
三国鼎立时期，滁州成为魏吴交兵的战场。西晋“八王之乱”时，琅琊王司马睿曾在滁州西南摩陀岭避难，琅琊山因此而得名。
经历了两晋南北朝三百年的争战，到隋唐时期，滁州的建置和城池基本成形。隋开皇9年（公元589年）始称滁州。唐代名宦李幼卿、韦应物、李绅、李德裕等先后任过滁州刺史，留下了一系列文物、古迹，诗词和史话。
北宋欧阳修贬任滁州，写下了流芳千古的散文名篇《醉翁亭记》和《丰乐亭记》，描述滁州山水之美和民风之淳，苏轼又将“两记”写成了碑贴，由此，滁州和琅琊山名扬四海，声播古今。南宋时期，江淮一带成为宋金对峙的前沿，抗金名将、豪放派词人辛弃疾出守滁州，安定民生，简赋舒征，收容流亡，修整街市，发展生产，整军抵御金兵，滁州面貌为之一新。宋代文化和经济的发展对滁州历史产生了重要影响。
元朝后期，凤阳县出生于贫苦农民家庭的朱元璋起兵反元，经过十几年南征北战，推翻了元朝统治，建立了明王朝。凤阳府曾一度营造明代开国皇帝的都城，滁州曾直隶于京师。如今凤阳皇城遗址和皇陵为国家重点文物保护单位。
清代滁州产生了许多学有功名的人物，如天长状元戴兰芬，卓有成就的女学者王贞仪，全椒“一门三鼎甲、四代六尚书”的吴氏宗族等，在滁州历史上闪耀着人文精神的光芒。全椒人吴敬梓于贫病交加中写出了举世闻名的讽刺小说《儒林外史》，300多年来，这本名著以各种文本传播世界。
晚清，太平天国运动后期，江北皖东一线成为太平军与清王朝军队反复争夺的重要战场，1858年爆发了有名的乌衣之战。
在近代反帝反封建的斗争中，滁州经历了辛亥革命的震撼，五四运动的启蒙，中国共产党领导的皖东抗日根据地写下了不朽的史篇，刘少奇、陈毅、张云逸、罗炳辉等老一辈革命家曾转战于此。1949年1月，皖东全境解放，成立滁县行政专员公署，下辖9县。
建国后的滁州经历了几十年曲折发展的历程，1979年凤阳小岗村农民以石破天惊的大包干创举，拉开了中国改革开放的序幕。
1992年12月，国务院批准滁州设立省辖地级市。今日滁州，正在加快工业化、城镇化的步伐，一座新兴的工贸旅游城市，屹立在长江北岸。
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